Physiopathologie des démences
Un article de ReseauGerontologiqueAutunois.
Sommaire |
La maladie D’Alzheimer
Introduction
Deux lésions fondamentales co-existent dans la maladie d ‘Alzheimer :
- Les plaques séniles : ce sont des formations extra cellulaires au contenu amorphe et constituées de peptides A-béta. Ce peptide constitue le nœud du processus pathologique de la maladie d’Alzheimer.
- Les dégénérescences neurofibrillaires : ce sont des formations intra cellulaires au contenu filamentaire et constituées de protéines Tau. Cette protéine Tau est présente sous sa forme hyperphosphorilée.
Ces 2 lésions existent et progressent selon le stade de la maladie d’Alzheimer. La progression est diffuse mais non aléatoire.
Elle a été décrite par BRAAK en 1996 : les plaques séniles commencent dans l’hippocampe et s’étendent progressivement en touchant peu les régions primaires (cortex moteur) et les régions responsables des sens. Ceci explique qu’il n’y a pas de trouble visuel, auditif ou moteur dans la maladie d’Alzheimer.
Au niveau biochimique, ces différentes lésions entraînent des disfonctionnement des neurones : ils perdent leur fonction synaptique. Ceci est du à l’altération des neurotransmetteurs de façon diffuse (acétylcholine, noradrénaline, dopamine, gaba, glutamate..).
Le système de l’acétylcholine est touché de façon très importante et très précocement, ce qui explique que les études se sont concentrées sur ce système pour la mise en place de traitements.
Aujourd’hui, on étudie d’autres voies (le glutamate avec l’EBIXA mais aussi les voies adrénergiques…).
Vraisemblablement dans le futur, nous aurons des associations de traitements pour jouer sur les différents neurotransmetteurs.
Maladie d’Alzheimer et génétique :
On a pensé que la maladie d’Alzheimer pouvant être due au seul vieillissement, puis des familles ont été identifiées avec un facteur génétique direct concernant la maladie d’Alzheimer dans les années 1980.
Dans ces familles, la maladie est à transmission autosomique dominante (50% des gens sont malades) et se développe surtout sur une forme présénile. Cette transmission génétique représente moins de 5% des maladies d’Alzheimer.
Il existe des facteurs génétiques « prédisposants » pour des maladies d’Alzheimer après 65 ans, qui représenteraient environ 30% de cette maladie.
- La piste amyloïde
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- la substance amyloïde, composée principalement de peptides A-béta est le contenu essentiel des plaques séniles.
- L’APP (amyloïd précursor protéin) est le précurseur du peptide A-béta.
- L’APP est une protéine transmembranaire dont le rôle est inconnu. Son gêne codant est sur le chromosome 21 (la trisomie 21 entraîne des plaques séniles et un vieillissement précoce).
- Il existe deux voies normales de clivage de l’APP
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- Une voie prédominante : elle met en jeu l’action de l’alpha sécrétase qui coupe l’APP dans le domaine extra membranaire et libère un fragment N terminal soluble et non toxique (qui jouera un rôle de neuro protection et dans la coagulation) et un fragment C intra cellulaire détruit par les enzymes.
- Une voie minoritaire : il s’agit de l’action d’une Béta sécrétase (extracellulaire) et d’une gamma sécrétase (intramembranaire) qui entraîne la libération de 3 fragments dont le peptide A-Béta (42 acides aminés). Ce peptide A-Béta, à condition d’être libéré en petite quantité, stimule l’agression plaquettaire et entraîne une régulation du cholestérol.
- Devenir du peptide A-Béta
- Il existe 2 formes de A-Béta : l’A-Béta 40 (40 acides aminés ; cette forme représente 95% du peptide A-Béta) et l’A-Béta 42 (42 acides aminés ; 5%).
- L’A-Béta 42 est beaucoup moins soluble que l’A-Béta 40 et peut entraîner la formation des agrégats. Une petite quantité d’A-Béta 42 va entraîner une augmentation de l’agrégation de l’A-Béta 40.
- Dans la maladie d’Alzheimer, il existe trop de peptides A-Béta et trop de peptides A-Béta 42. La voie d’élimination (liquide céphalo-rachidien) est saturée dans la maladie d’Alzheimer. La précipitation induite par l’augmentation du taux A-Béta 42 que le peptide A-Béta ne passe plus dans le liquide céphalo-rachidien.
Hypothèse génétique de la maladie d’Alzheimer familiale :
Il est possible que des mutations favorisent l’excès du peptide A-Béta et entraîne la mutation des APP et la mutation des enzymes.
3 gènes peuvent entraîner des mutations : le chromosome 21 (inférieur à 5% des maladies d’Alzheimer), le chromosome 14 et le chromosome 1. Le chromosome 19 à un rôle dans les formes sporadiques.
Le chromosome 21 : des mutations du chromosome 21 entraînent 2% des maladies d’Alzheimer familiales par anomalie de l’APP (découverte en 1990). L’action de la Béta-sécrétase est multipliée par 3 avec ces mutations.
Le chromosome 14 : il code un gène pour la précéline 1 (la plus fréquente). Il existe plus de 54 mutations différentes et le résultat est un excès de libération du peptide A-Béta. La maladie d’Alzheimer induite dans ce cas débute entre 40 et 50 ans.
Le chromosome 1 : il code pour la précéline 2 (2% des formes familiales).
Hypothèse génétique de la maladie d’Alzheimer sporadique
maladie d’Alzheimer habituelle avec un début non précoce.
Dans ces formes, il existe des gènes de susceptibilité qui entraînent un facteur de risque.
Le plus important est le chromosome 19 qui possède un gène codant l’apoprotéine E qui est la seule protéine qui porte le cholestérol au niveau cérébral. L’apo E augmente le dépôt du peptide A-Béta. L’association peptide A-Béta plus apolipoprotéine E a donc un rôle toxique sur les cellules.
L’allèle E4 de l’apolipoprotéine E entraîne une augmentation du risque de maladie d’Alzheimer qui peut aller jusqu’à 30%.
A noter que l’apo E4 plus une élévation du LDL cholestérol entraîne une augmentation importante du risque d’infarctus du myocarde. L’apo E4 joue un rôle dans la maladie d’Alzheimer mais aussi dans les démences vasculaires.
